背景
2016年9月24日開始，FDA要求進入美國市場的二類器械包裝和標簽必須具有UDI碼。這一類產品約占美國醫療器械總量的60-70%，中國出口美國的醫療器械也大多屬于這一類。對于從來沒有接觸過UDI的企業，應該怎么操作，本文試作一個簡單介紹。
什么是UDI
UDI是醫療器械唯一標識（Unique Device Identifier）的縮寫，該標識的實施是為了有效識別在美國市場上銷售并使用的醫療器械，無論產品產自哪里，流向何方，都能通過UDI找到，為上市后的不良事件和召回提供了有力工具。
UDI由器械標識符（DI）和生產標識符（PI）兩部分組成。DI是固定的編碼，包含了貼標企業的信息、設備特定版本或型號，而PI會隨著生產批次而變化，包含了某臺或某批器械的生產批號、序列號、生產日期、失效日期等生產信息。
UDI標識要求
FDA要求UDI必須滿足純文本形式和自動識別技術（Automatic Identification and Data Capture, AIDC），通俗點說，就是人和機器都能夠識別相應編碼。
UDI的標識要求大體上根據器械的不同使用方式分成這四類：
1.使用超過一次的器械：
應在最小銷售單元及上級包裝上標識人機均可讀的UDI。最終要求是必須把相應UDI直接標識在器械上，可以以純文本或自動識別技術標識。
2. 一次性使用器械：
不必在每套一次性使用器械上都標識UDI，應在最小銷售單元包裝及上級包裝上標識。
3.植入器械：
UDI應標識在每個器械的包裝及上級包裝上。
4. 獨立軟件：
軟件的版本應包含在PI中。如果軟件通過網絡下載，啟動軟件時或使用菜單命令可顯示純文本的UDI即可；如果軟件通過包裝進行銷售，除滿足上述要求外，包裝標簽上必須具有人機均可讀的UDI。
全球UDI數據庫（GUDID）
為保證UDI合規、改善上市后監管，FDA建立了全球UDI數據庫（GUDID），可供公眾查詢，以獲得相應器械的信息。該數據庫根據不同器械設置有60多個字段信息，需要進行UDI標識的企業必須提交這些信息。公眾不但可以直接在數據庫網頁輸入包裝標簽信息中UDI的DI找到產品信息，還可以通過相應字段信息搜索（例如公司或商品名稱，通用名稱或者器械的型號、版本等）。需要注意的是：該數據庫不提供器械的PI碼。
步驟1：項目規劃和團隊組建
如果認為UDI只是一些簡單的貼標工作，那就錯了。實際上UDI的執行幾乎涉及公司的每個方面。要把UDI成功部署到位，需要成立項目團隊并進行周密的規劃和協調，有時甚至要動用組織外的資源。圖1表示UDI實施可能會涉及到的公司部門和外部資源。
圖1：UDI實施可能涉及的公司部門和外部資源
最重要的，也是所有成功執行的項目所必須的，UDI應獲得最高管理者的承諾和支持。
進行項目規劃時，應至少考慮這些問題：
哪些產品需要UDI（應考慮不同的型號規格和包裝）？
UDI對現有SOP的影響是哪些？
如何收集、管理和提交GUDID要求的數據字段？
如何進行提交GUDID的驗證和確認？
如何設計包裝標簽模板？
包裝標簽批準應涉及哪些部門？
應采用何種條形碼形式？
包裝標簽的變化是否會引起包裝的變更？
全球其它監管部門是否會要求重新批準變化的包裝標簽？
所涉及軟硬件系統的變更如何進行驗證和確認？
是否需要把UDI直接標識在器械上及相應解決方案？
如何進行程序文件的變更及相應過程確認？
UDI系統建立起來后如何進行維護并對相關員工進行培訓？
步驟2：確定發布機構
FDA認可了三家發布機構，本來想上網八一八這三家發布機構的歷史，卻發現除了GS1，另外兩家連一個中文的詞條百科都找不到，因此在中國這似乎不是一個問題。但還是有必要稍微提一下。
HIBCC之所以能在發布機構中占據一席之地主要是美國醫院協會（AHA）和強生公司當年的力挺。其采用的醫療產業條碼技術（HIBC）1986年建立的時候，GS1還沒有建立標準體系呢。當GS1建立EAN-13/EAN-128的條碼標準時，HIBC已在美國被廣泛采用。但由于其技術上固有的一些缺陷（如某些字段的定義不夠清楚、無法確定產品的包裝層級）且在美國以外很少使用，連強生作為HIBCC的倡導者，也開始轉向GS1。個人感覺選擇HIBCC的唯一好處是更加省錢，它能一次性買斷編碼，無需后期的維護費用。
ICCBBA采用的ISBT-128編碼技術，被世界上大多數血站廣泛使用，因此對管理來源于人類細胞和組織的產品（HCT/P）有其獨特的優勢（如其數據結構可包含捐獻者的HLA組織分型信息等）。ISBT-128碼也是世界衛生組織（WHO）對人類來源醫療產品（MPHO）標識和編碼唯一認可的全球標準。
建議在確定發布機構前，還是要調查一下主要客戶使用的UDI系統。比方說，如果你的主要客戶是血站，就可能需要考慮ICCBBA，以免與客戶的系統對接不上。
鑒于GS1還是占了UDI用戶的絕大多數，而且是三家機構中唯一在中國能找到組織的，后面均以確定GS1作為發布機構來進行介紹。
步驟3：編制UDI
UDI的編制形式如圖2。
圖2：UDI的編制形式
要編制UDI，首先要做的是去中國物品編碼中心（http://www.ancc.org.cn）申請一個廠商識別代碼。中國物品編碼中心隸屬于國家質檢總局，1991年代表我國加入GS1，是GS1在中國唯一能找到的組織，在全國各個省都有地方編碼的分支機構，去申請時記得帶上營業執照原件和復印件、公司公章以及相應費用。
廠商識別代碼由7-10位數字組成，前三位為前綴碼，GS1分配給中國的前綴碼為690-699。申請到廠商識別代碼后，商品項目代碼可自行編制，校驗碼由標準算法得出，請參考標準《GB 12904-2008 商品條碼 零售商品條碼與條碼表示》。
如果平時留意下超市里貨架上的商品，就會發現DI其實和超市里的商品條形碼編碼采用同一標準。不過超市里商品條形碼有13位，DI卻有14位，多出來的第1位就是包裝指示符。通過包裝指示符的不同，可以確定同型號規格產品的包裝層級。這就是為啥在規劃需要UDI的產品時，除考慮型號規格外還要考慮包裝。舉個例子：如果規劃注射器的UDI，最小銷售單元是單包裝的產品，注射器的包裝是每10個注射器包裝成一盒，每10盒包裝成一箱，則在規劃UDI時必須考慮單包裝、包裝盒以及包裝箱這三個地方的DI，其包裝指示符均應不同。
編制PI，每個應用標識符（AI）之后跟著的編碼數據都有相應含義，請參考標準《GB/T 16986-2009 商品條碼應用標識符》。
最后，UDI是如何編制的，應在公司的程序文件中體現出來。
步驟4：收集GUDID字段信息
從下面的地址找到GUDID的字段要素參考表以了解FDA需要提供哪些字段信息及它們的含義：http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/UniqueDeviceIdentification/GlobalUDIDatabaseGUDID/UCM396592.xls
由于需要的字段信息涉及器械的各個方面，很顯然，這又是一個跨部門的任務。每種器械有60多個字段屬性需要填寫，如表1所示：
Labeler 貼標人 | Regulatory 監管 | Production 生產 | Characteristics 特征 |
Labeler DUNS Number ? 貼標人的鄧白氏號 ^ | Publish Date 發布日期 | Lot/Batch Number (Y/N) 批號（是/否） | Single Use (Y/N) 一次性使用（是/否） |
Company Name* 公司名稱* | Distribution End Date 分銷結束日期 | Manufacturing Date (Y/N) 生產日期（是/否） | Combination Product # 組合產品# |
Company Physical Address* ? 公司實際地址*^ | Distribution Status 分銷狀態 | Serial Number (Y/N) 序列號（是/否） | HTC/P# 人類細胞組織產品# |
Customer Contact Phone 客戶聯系電話 | Premarket Exempt # 上市前豁免# | Expiration Date (Y/N) 失效日期（是/否） | Contains Rubber (Y/N) 含橡膠（是/否） |
Customer Contact Email 客戶聯系電子郵件 | Premarket Submission No. 上市前提交號 | Donation ID Number (Y/N) 捐獻ID號（是/否） |
Labeled Rubber’# 標簽為’非橡膠制造’# |
Device Identification (DI) 器械標識（DI） | Supplement Number 補充號 | Packaging 包裝 | MRI Safety MRI安全性 |
Issuing Agency 發布機構 | FDA Listing Number ? FDA列表號^ | Device Count 器械計數 | Size Type 尺寸類型 |
Primary DI Number 初級DI號 | FDA Product Code FDA產品碼 | Unit of Use DI Number 使用單元DI號 | Size Value 尺寸值 |
Brand Name 商標名 | FDA Product Code Name* FDA產品碼名稱* | Kit# 套裝# | Size Unit of Measure 尺寸測量單位 |
Version/Model Number 版本/型號 | GMDN Code ? GMDN碼^ | Package DI Number 包裝DI號 | Size Type Text 尺寸類型文本 |
Catalog Number 目錄號 | CMDN Name* GMDN名稱* | Quantity per Package 每包裝數量 | Storage & Handling Type 貯存和操作類型 |
Device Description 器械描述 | GMDN Definition* GMDN定義* | Package Contains DI Number 包裝包含DI號 | S&H Low Value 貯存和操作低值 |
Second DI Issuing Agency 次級DI發布機構 | Prescription# 處方# | Package Type ? 包裝類型^ | S&H High Value 貯存和操作高值 |
Secondary DI Number 次級DI號 | Over-the-Counter# 非處方# | Package Discontinue Date 包裝中止日期 | Storage & Handling Unit 貯存和操作單位 |
Subject 需直接標記，但可豁免# | Package Status* 包裝狀態* | Special Storage Conditions 特殊貯存條件 | |
DM 直接標記DI不同（是/否）# | Sterile Package (Y/N) 無菌包裝（是/否） | ||
DM 直接標記DI號 | Sterile Required (Y/N) 需要滅菌（是/否） | ||
Sterile Method 滅菌方式 | |||
? Data elements not released to the public*FDA GUDID System completes these | |||
表1：FDA GUDID數據字段屬性列表
如果不確定字段屬性的精確含義，建議進入：https://accessgudid.nlm.nih.gov/來查詢一下同類產品的相應信息作為參考。最終收集到的字段屬性數據表格應受控，整個過程也應經過驗證和確認，最基本的，要確保收集到的所有數據是FDA想要的數據。
步驟5：申請GUDID賬號
進入：http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/UniqueDeviceIdentification/GlobalUDIDatabaseGUDID/ucm416113.htm申請GUDID的賬號，一般一周之內可以完成。
這里要注意的是提供鄧白氏編碼是申請GUDID賬號的前置條件，一般產品出口到美國，在進行登記和列表操作時就需要申請，就不贅述了。如果只是進行貼標服務，記得提前去申請一下，需要30個工作日。
假定集團公司下屬有多家貼標企業，則只要集團公司申請一個GUDID賬戶就可以了，賬戶下可以指定一個或多個協調員（Coordinator），管理一家或多家貼標企業。協調員有權限創建貼標數據輸入用戶（LDE）賬號或指定第三方，進行UDI數據的日常維護工作。
步驟6：UDI標識試運轉
現在可以試著在包裝或器械機身上（如需要）標識UDI了，你可能需要生成條形碼的軟件、打碼機、激光蝕刻機等軟硬件，或者聯系一下供應商看看他們能做些什么，整合進公司的質量體系，輸出符合要求、清晰可讀的UDI標識。鑒于有些會導致條碼不合規的錯誤不能為肉眼所見，因此在這一步請使用基于標準的驗證軟件對標簽進行驗證。
整個步驟涉及采購控制，編寫、建立、管理、驗證或確認軟硬件系統的變更，確認所有系統正確運行，創建或修訂必要的SOP以及進行過程確認，這些保持質量體系運轉必須要做的事情就不用多說了。
到這里，還需要完成下一步驟，產品才能標識上UDI，出口美國。
步驟7：數據提交GUDID
把步驟4收集到的字段信息提交到GUDID，可以通過兩種方式：互聯網界面直接輸入或者通過HL7 SPL文件用可擴展標記語言（XML）來提交。如果產品不多，第一種提交方式就足夠了；但如果有許多型號和包裝規格的產品要出口美國，就只能考慮第二種方式了，它需要在FDA的電子提交門戶ESG申請賬戶，可以同時提交多個數據。使用HL7 SPL時，在最終的數據提交到GUDID之前，軟件必須進行驗證和確認。
數據提交以后，GUDID根據字段“Publish Date（發布日期）”輸入的信息來判斷可以供公眾查詢這些數據的時間。一旦UDI數據到了發布日期，可以開始供公眾查詢，就意味著進入倒計時，超過規定期限后字段要素參考表中“New DI Trigger”一欄是“Yes”的字段信息就不能再修改了。意味著如果這些字段信息有變化，需要重開一個UDI。有趣的是，關于這個規定期限，我發現FDA的文件有出入，有的文件上說是7天，有的文件上說是30天。經向FDA求證，目前其對外培訓時的口徑仍是30天，且實際操作亦如此，但指導原則已確定為7天，將來準備把這個期限改成7天。所以，建議還是以7天為準。
如果數據提交后發現需要修改字段信息，可能會造成保存的數據記錄與GUDID數據的差異，必須有數據管理的SOP來控制數據的質量。
公眾可以查詢到UDI數據以后，產品才能進行相應標識，進行銷售。
步驟8：UDI系統建立后的維護
成功建立并執行UDI系統后，并不意味著相應工作結束了。企業不僅須對相關員工進行培訓，維護自身的質量體系，在需要時進行更新，還必須持續更新GUDID，包括對輸入新數據和變更舊數據的驗證和確認。
所有UDI的記錄，要求必須自停止銷售相應器械之日起保存三年。和對質量體系的要求一樣，公司應制定和實施SOP來管理對UDI系統的任何變更，包括相應的驗證和再確認。
結語
UDI正在成為各國監管部門加強醫療器械可追溯性管理的標配，將逐漸成為全球化的趨勢。各企業宜早做準備，不要低估建立UDI系統所需的時間和資源。
本文僅針對FDA的要求在實施過程中的要點進行提示，遺漏和不當之處肯定有很多，希望大家多提意見，共同學習交流。
